Pochodna cisplatyny o cytotoksyczności kontrolowanej światłem UV/VIS, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie w terapii antynowotworowej

ZESPÓŁ AUTORSKI:

Uniwersytet Jagielloński w Krakowie

• Krzysztof Szczubiałka - kierownik zespołu
• Marta Stolarek
• Maria Nowakowska
• Kamil Kamiński

CO MOŻNA OSIĄGNĄĆ DZIĘKI WYNALAZKOWI?

Tematem wynalazku jest pochodna cisplatyny, której działanie w razie potrzeby można wzmacniać lub osłabiać za pomocą światła, co wykazano w badaniach in vitro. Na przykład naświetlenie otrzymanej substancji światłem niebieskim (optymalnie ultrafioletowym o długości fali 340-365 nm) powoduje, że staje się ona mniej cytotoksyczna, a naświetlenie jej światłem zielonym (o długości fali 530 nm) powoduje, że jej toksyczność wzrasta. Można to potencjalnie wykorzystać do zmniejszania lub zwiększania z dużą selektywnością czasowoprzestrzenną jej toksyczności w zajętych przez nowotwór obszarach, które można naświetlać (np. endoskopowo), a w ten sposób ograniczenie poważnych ogólnosystemowych skutków ubocznych charakterystycznych dla terapii chemioterapeutykami.

ISTOTA WYNALAZKU

Cisplatyna i jej pochodne należą do najczęściej stosowanych leków przeciwnowotworowych. W szczególności cisplatyna stosowana jest w terapii nowotworów jąder, jajników, szyjki macicy, szyi i głowy, pęcherza moczowego i płuc. Niestety stosowanie cisplatyny obarczone jest poważnymi skutkami niepożądanymi, takimi jak nudności, wymioty, nefrotoksyczność, ototoksyczność, hepatotoksyczność i neurotoksyczność. Poszukiwane są więc pochodne cisplatyny, które będą równie jak ona skuteczne w zwalczaniu nowotworów, lecz nie będą obarczone jej działaniami niepożądanymi. Wynalazek dotyczy takiej właśnie pochodnej cisplatyny. Jego istota polega na zastąpieniu dwóch fragmentów cząsteczki cisplatyny (a dokładniej dwóch cząsteczek amoniaku) dwiema cząsteczkami związku (pochodnej arylazopirazolu), które zmieniają swój kształt pod wpływem światła. Cząsteczka tego związku bezpośrednio po syntezie ma wydłużony kształt (jest w przybliżeniu liniowa). Po naświetleniu jej światłem niebieskim (optymalnie 340-365 nm) zmienia swój kształt na zakrzywiony, zbliżony do kształtu litery „C”. Z kolei takie „zakrzywione” cząsteczki pod wpływem światła zielonego (o długości fali 530 nm) zmieniają swój kształt z powrotem na liniowy. Wskutek zmiany kształtu cząsteczek fotoprzełącznika(które można przeprowadzać wielokrotnie) zmodyfikowana nimi cisplatyna zmienia swoje właściwości fizykochemiczne, a w związku z tym również biologiczne, w szczególności cytotoksyczność. Naświetlona światłem niebieskim jest mniej toksyczna, natomiast naświetlona światłem zielonym cechuje się znacznie zwiększoną toksycznością, co wykazano w badaniach in vitro podając obie jej formy komórkom mysiego czerniaka (B16-F10) i komórkom mysiego raka gruczołu sutkowego (4T1). Ponadto forma mniej toksyczna zmodyfikowanej cisplatyny przechodzi samoistnie (tj. bez udziału światła) w formę bardziej toksyczną w ciągu kilkunastu-kilkudziesięciu godzin, w zależności od warunków. Proces ten można znacznie przyspieszyć przez naświetlanie mniej toksycznej formy substancji światłem zielonym.
Kontrolowanie toksyczności otrzymanej substancji daje potencjalną możliwość ograniczenia bardzo poważnych skutków ubocznych, charakterystycznych dla cisplatyny, na przykład przez zwiększenie toksyczności substancji selektywnie w tkance nowotworowej po systemowym podaniu jej mniej toksycznej formy.
Inne, również wrażliwe na światło, pochodne platyny zostały już wcześniej otrzymane i są badane, lecz w ich przypadku zmiana właściwości pod wpływem światła jest nieodwracalna, zatem można je przekształcić albo tylko z formy mniej toksycznej w bardziej toksyczną, albo tylko na odwrót. W przeciwieństwie do nich, toksyczność substancji będącej przedmiotem wynalazku można zmieniać w obu kierunkach.
Otrzymana substancja, jeśli dalsze testy dadzą pozytywne rezultaty, będzie mogła być potencjalnie stosowana w leczeniu nowotworów organów i tkanek, które mogą być bezpośrednio naświetlane lub do których światło może być doprowadzane endoskopowo.

POTENCJAŁ KOMERCJALIZACYJNY WYNALAZKU

W przypadku potwierdzenia się możliwości kontrolowania toksyczności otrzymanej substancji za pomocą światła w warunkach in vivo na modelach zwierzęcych i w badaniach przedklinicznych, licencja na otrzymaną substancję może zostać sprzedana firmom dysponującym odpowiednim potencjałem finansowym i badawczo-rozwojowym, pozwalającym na jej dalsze badania w celu uzyskania nowego fototerapeutyku onkologicznego.

Link do wideo: https://clipchamp.com/watch/nPnoC5aFQmv