Metody otrzymywania bezwodnego bosentanu w stabilnej formie amorficznej

ZESPÓŁ AUTORSKI:

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach,
Uniwersytet Śląski w Katowicach

• Magdalena Tarnacka,
• Barbara Hachuła,
• Karolina Jurkiewicz,
• Kamil Kamiński,
• Marian Paluch,
• Ewa Ozimina-Kamińska,
• Aldona Minecka (kierownik)

CO MOŻNA OSIĄGNĄĆ DZIĘKI WYNALAZKOWI?

Dzięki wynalazkowi można stworzyć postacie leków tanie w przygotowaniu, zawierające mniejszą ilość substancji czynnej niż preparaty rynkowe, jednak o skuteczności równoważnej dotychczasowym dawkom terapeutycznym. Ponadto substancja czynna z takich postaci będzie się szybciej uwalniała i skuteczniej rozpuszczała. Niesie to szansę optymalizacji ekonomiczno-terapeutycznej stosowanej terapii.

ISTOTA WYNALAZKU

Metody otrzymywania bezwodnego bosentanu w formie amorficznej (szklistej) obejmują dwa dotychczas nie przedstawiane i nie patentowane metody przygotowania tego API (ang. Active Pharmaceutical Ingredient) w postaci amorficznej charakteryzującej się dużą stabilnością i lepszymi parametrami fizykochemicznymi, przekładającymi się na lepsze wskaźniki farmakokinetyczne, głównie rozpuszczalność, a w następstwie wyższą biodostępność. Obie metody – witryfikacja (zakładająca szybkie przechłodzenie stopionej próbki) oraz kriomielenie (polegające na mechanicznej aktywacji molekuł w młynie kulowym w temperaturze ciekłego azotu) nie zostały dotąd ujawnione w literaturze i patentach dotyczących tego API. Są one nieskomplikowane technologicznie i procesowo, nie wymagają dodatkowych odczynników, łatwo je przeskalować na ilości przemysłowe, w przeciwieństwie do opatentowanych sposobów (opierających się głownie na wykorzystaniu różnych zestawów rozpuszczalników). Ponadto, jako pierwsi jasno potwierdzamy eksperymentalnie, że z krystalicznego monohydratu bosentanu otrzymujemy amorficzny związek w formie nieuwodnionej – co nie zostało klarownie sprecyzowane w żadnej publikacji/patencie opisującym amorfizację badanego API. Uzyskane postacie amorficzne są bardzo stabilne, niezależnie od warunków zewnętrznych, nie wykazują tendencji do rekrystalizacji w szerokim zakresie temperatur, a ich struktura jest bardzo podobna, co zostało potwierdzone badaniami rentgenowskimi, kalorymetrycznymi i spektroskopowymi. Jednak, co ciekawe, postać amorficzna otrzymana metodą kriomielenia, wykazuje interesujące cechy, zaprzeczające dotychczasowym doniesieniom literaturowym opisującym zachowanie kriomielonych farmaceutyków (zazwyczaj niestabilnych, szybko rekrystalizujących). Na podstawie oszacowanych czasów relaksacji poniżej temperatury zeszklenia (ang. glass transition temperature, Tg) oraz badań kalorymetrycznych można stwierdzić, że postać kriomielona jest bardziej wystarzona i stabilniejsza niż szkło otrzymane metodą witryfikacji – materiał ten można porównać do szkieł starzonych miliony lat (tzw. „amber glasses”).

POTENCJAŁ KOMERCJALIZACYJNY WYNALAZKU

Oba patentowane sposoby amorfizacji oraz korzystne cechy otrzymanych postaci niosą realną szansę na wykorzystanie bezwodnego, amorficznego bosentanu w terapii, jako postaci łatwej i taniej w przygotowaniu oraz posiadającej równie korzystne parametry farmakokinetyczne.